苏拉德二世时（1421～1451）时，奥斯曼帝国结束内战，又继续向欧洲扩张。1430年，苏拉德二世率军占领帖撒罗尼加，拜占廷实际上已被包围。到穆罕默德二世（1451～1481）统治时期，开始了对君士坦丁堡的直接进攻。1453年，他率领20万大军和300艘战舰从陆上和水上同时进攻君士坦丁堡。君士坦丁堡尽管有许多险要和堡垒，军民也进行了殊死的抵抗，但力量对比悬殊，守军只有不足一万人。最后，城中的热那亚人作了土耳其人的内应。奥斯曼帝国以保留热那亚人在君士坦丁堡城内加拉太区的商业殖民地特权为条件，利用涂油板将70多艘土耳其战船运过加拉太后面的陆地，然后用这些船只搭浮桥，从侧面攻城。君士坦丁堡被打开一个缺口。在持续时攻53天之后，君士坦丁堡终于在1453年5月29日被攻陷，皇帝君士坦丁十三世阵亡，千年的帝国灭亡了。

土耳其人攻陷该城之后，大肆劫掠3天，许多居民被杀或被掠为奴隶。奥斯曼帝国迁都于此，并把君士坦丁堡改名为伊斯坦布尔，即伊斯兰教的城市，著名的圣索菲亚教堂也被改为清真寺。拜占廷帝国的衰亡，使东欧失去了屏障。奥斯曼帝国不断扩张，在巴尔干，征服了摩利亚和雅典公国，在爱琴海上，攻占了威尼斯人和热那亚人占有的岛屿。1459年又征服了塞尔维亚全境，1463～1465年间征服了波斯尼亚和黑塞哥维那，1479年占领了阿尔巴尼亚。除此之外，在中间地区，奥斯曼帝国迫使瓦拉几亚和摩尔达维亚承认其宗主权。土耳其人还把热那亚人在黑海岸边的殖民地及重要商业城市卡法夺了过去，克里米亚汗也被迫对奥斯曼帝国称臣。

此后，奥斯曼帝国暂时把侵略目标定在东方。在苏丹塞里姆一世（1512～1520）统治时期，开始了与伊朗的长期战争。但是对伊朗的战争十分坎坷。土耳其人目的是为了夺取伊朗占据的伊拉克、库尔德斯坦和南高加索。只是在1514年打败过伊朗，并夺取了查尔兰高地。此后进展不大。受阻的奥斯曼帝国又把矛头指向了南部。1516年，在阿勒颇打败埃及苏丹的军队，1517年，奥斯曼军队轻而易举地进入了叙利亚、巴勒斯坦和埃及。埃及国家灭亡。这样，在很短的时间内，土耳其人夺取了地中海的东岸和红海要道，占领了麦加和麦地那。

苏里曼一世（1520～1560）时期，帝国达到了鼎盛时期。苏里曼是个非常有作为的苏丹。他把全部精力放在进攻欧洲上，继位不久就向欧洲发动侵略占争。1521年，他派兵攻占当时属于匈牙利的贝尔格莱德。1526年，在摩哈赤战役中击垮了匈牙利国王的军队，攻陷布达。以后屡次进攻奥地利，甚至打到了维也纳。但在欧洲碰到了德意志神圣罗马帝国的全力抵抗，进攻势头遏止。

此后，苏里曼开始大规模进攻阿拉伯半岛地区和北非。他首先派兵占领巴格达，完全占据两河流域，吞并了格鲁吉亚和亚美尼亚，又在短时间内占领了非洲的大片土地，攻占了的黎波里和阿尔及利亚。他的后代在1574年攻占了突尼斯。到16世纪中期，奥斯曼帝国已经成为一个庞大的帝国，版图囊括了以前存在过的阿拉伯和拜占廷两个帝国的大部分地区，地跨欧亚非三大洲，雄霸一时。

1571年，奥斯曼帝国的海军在勒班多战役中被西班牙和威尼斯的联合舰队打败，丧失对地中海的控制权。从此，奥斯曼帝国开始走向衰落。