桓氏家庭也是东晋的名门望族。东晋中期之后，这个家族的成员多出任上游荆州重镇军政长官。而荆州对于长江下游建康朝廷的安危至关重要。东晋永和之初，桓温出镇荆州。他西上灭蜀、北上伐关中、进兵洛阳、讨击前燕，屡建奇功，声势夺人。桓温入建康朝廷担任大司马这一显职，实际掌握了东晋政权的命运，生杀予夺，由他说了算。桓温死后，桓氏家族声势不衰。到了东晋后期，桓温之子桓玄崛起。安帝隆安三年（399年），时为江州刺史的桓玄领兵西上，打败荆州兵，杀了荆州刺史殷仲堪，取而代之，并从此向建康朝廷发难。

桓玄夺得荆州，仍领江州，成为二州刺史。接着，他又安排他的兄弟桓伟去做雍州刺史，让从侄桓振在京畿侨郡淮南郡担任太守。桓玄自谓拥有东晋田地三分之二，上书司马道子，显出不臣之心。于是，司马道子决定讨伐桓玄。结果，桓玄率荆州兵顺流而下，直逼京城，推倒司马道子，开始独揽朝政，时在东晋元兴元年（402年）。次年，桓玄代晋而立，国号为楚。

桓玄的篡逆行径，引起晋王室及忠于司马氏的方镇将帅的合伙反对。京口是东晋野战军北府兵的据点，讨桓玄的方略计划在这里形成。后来成来刘宋开国之主的刘裕，这时起到重要作用，他与北府兵将领刘毅、何无忌等秘密商议用兵，讨伐桓玄。元兴三年（404年）三月，刘裕率京口北府兵攻入建康，桓玄提前逃离，向西流窜，并将贬置于浔阳的晋安帝挟持到江陵。刘裕部署军事，派刘毅、何无忌、刘道规（刘裕之弟）等率军西上追讨。讨伐军未到江陵，桓玄便为手下将领刺杀并枭首示众。

这一祸乱史称“桓玄之乱”，也称“伪楚之乱”。桓玄死后，他的从侄桓振不甘失败，乘江陵城乱作一团时逃出，躲到华容浦（今湖北潜江市、监利县之间）一带藏身。有人向他编造消息说，桓氏集团残余分子重新占领京城建康及江州治地浔阳，而西上江陵的讨伐军已中途溃败。桓振听了信以为真，立即“聚党得二百人，袭江陵”。攻陷江陵后，桓振斩了杀害桓玄的两位将领，骑马径至被挟持而来的晋安帝行宫，质问安帝，高喊桓升（桓振之子）何在。听说桓升已被处死，便对晋安帝吼叫：“臣门户何负国家，而屠灭若是！”并想当场杀了晋安帝以泄愤，被人制止才罢手。桓振一时得势，竟口出狂言，埋怨死去的从伯桓玄：“公昔不早用我，遂致此败！若使公在，我为前锋，天下不早定也！”东晋义熙元年（405年）正月，刘毅等所率讨伐军逼近荆州境，桓振挟持晋安帝出屯江陵城东三里处的江津戍以抵抗刘毅诸军。结果，刘毅诸军直取江陵，桓振无处驻足，只得四处逃窜。讨伐诸军护卫晋安帝离开江陵东下，桓振又一次袭取江陵，兵败被斩杀于阵。

东晋朝廷任命权臣出任重镇之守，形成藩镇与晋室平分天下的局面。仅仅由于各大族间势力相对平衡，互相牵制，东晋才得以度过屡次危机，勉强维持了数十年。

在此种情况下，东晋政权只能苟安江南，无力进复中原。本来东晋政权建立后，北方深受少数民族贵族蹂躏的广大汉族民众及南方民众，曾对它寄予希望，指望它能够保卫江南，并通过北伐，统一全国。也有许多有志之士如祖逖，曾率兵进行过北伐。但因东晋腐朽及内部世家大族彼此间争斗，致使一些本来有希望的北伐，也都相继以失败告终。

到了东晋末年，门阀世族更加腐朽。他们拼命兼并农民土地，无休止地增加赋役，使得世家大族“有田万顷，奴婢千人”，而广大贫苦农民则“流亡相属”、“人不堪命，叛为盗贼”。终于爆发了孙恩、卢循领导的农民起义。这次起义发生于东晋统治的中心地区——长江下游三角洲，斗争地区一直伸延到珠江流域，前后十多年时间，起义军发展到数十万人。最后虽然失败，但腐朽的东晋王朝也于此后不久灭亡。