刘备逃到白帝城后，茶饭不思。他执意东征，誓为关羽报仇。可未及出师，张飞便为叛将所杀，继而彝陵战败，竟让不露声色的陆逊火烧连营，几近全军覆没。如今退守孤城白帝，眼望滔滔长江翻滚，心潮难平。经千辛万苦所建的蜀汉基业，如今损失惨重。一股痛惜之情袭来，劳累顿踣，焦躁愤怒，前瞻后悔，交相煎迫，实觉难以支撑，恍惚间栽倒在地，自此一病不起，且日见沉重。刘备自知将不久于人世，急令赵云派人去成都将诸葛亮召来，以便安排后事。

诸葛亮闻讯大惊，当即安排好朝中大事，令文武大臣尽心辅佐刘禅，自己带刘备另外两个儿子昼夜兼程，赶到白帝城。君臣相见，尚未开口，便已泪流满面。刘备竭力挣扎病体，握住诸葛亮之手道：“我悔未听丞相与赵将军之言，铸成大败。如今病卧孤城，再难振作。大汉江山，全靠你支撑。”说到此，歇口气又道：“君之才干远胜于曹丕十倍，必能振国安邦，终定天下。倘嗣子刘禅可辅，则辅之；若不才，君可自为蜀主。”诸葛亮听到此，再也禁不住潸然泪下：“臣当效忠主上，竭尽股肱之力，辅佐幼主，至死不渝！”蜀汉章武三年（223年）四月，刘备撒手归天，时年六十三岁。

十七岁的刘禅，在成都继承皇位，改年号为建兴元年，加封诸葛亮为武乡侯、领益州牧。朝中事务，不分巨细，均由诸葛亮操劳。诸葛亮受命于国家危难之秋，当时，北面受曹魏威胁，东面与孙权关系破裂，西南少数民族乘机叛乱，国内因彝陵惨败，军事力量大为削弱，人心浮动，百废待举，百业待兴。

联吴抗魏，是诸葛亮既定的战略决策。彝陵之战，使蜀吴联盟遭到破坏。诸葛亮恐孙权乘刘备新亡，发动突袭。思虑再三，便与邓芝商议，邓芝直言己见：“当下，主上年幼，初登皇位，民心未定。若求完成统一大业，应摈弃旧怨，与东吴联好。无东顾之忧，才能北上进取中原。”诸葛亮听后，大为赞赏，认为邓芝正是使吴通好的最佳人选，于是命邓芝出使东吴。

邓芝到了东吴，求见孙权，而此时魏国已派人先到了东吴，邀孙权联魏攻蜀。孙权正在犹豫不决，不愿见邓芝。邓芝致信孙权：“本使臣来此，并非仅为蜀国，也为吴国利益。”孙权接见了邓芝。邓芝道：“吴以长江作天险，蜀有山川为屏障，两国和好，互为唇齿，力量便强。进，可兼并天下；退，可鼎足而立。若东吴欲与魏联盟，必先向魏屈服称臣，若不依，魏将借口伐吴。那时，蜀也可顺流而下。江南广袤之地，便不会再为大王所有。”孙权觉得邓芝言之有理，便说：“我本欲与蜀和好，只恐蜀主年轻懦弱，在魏压力下中途变卦，不能始终如一。既然先生如此说，我便放心。”从此，吴与蜀汉又结成抗曹联盟，且多次派使者互访，不断发展友好关系，使三国鼎立局面得到进一步巩固。

刘备新亡，南中地区（今四川西南和贵州、云南地区）豪强拥兵反抗蜀汉，一些少数民族首领也乘机反叛。蜀建兴三年（225年），诸葛亮率军南征平乱。出兵之初，诸葛亮部下一参军马谡建议道：“南中依仗地势险要、偏远，不服朝廷已久。若今日以武力击败，明日又会反叛。攻城为下，攻心为上。窃以为此次出兵，不应以杀尽叛军为要，而应征服其心。不知丞相意下如何？”诸葛亮赞许道：“见识高明。叛首孟获在少数民族中享有威信，应变敌为友，让他心悦诚服接受管辖。”

诸葛亮派人全面了解孟获情况，知其虽勇猛，但不懂兵法。于是，诸葛亮制定了周密的作战计划。