1485年，黑死病在米兰肆虐，一直持续了三年的时间，1485年是黑死病爆发的第二年。列奥纳多曾在佛罗伦萨见识过这种瘟疫。1479年黑死病在佛罗伦萨突然爆发，但几周之后则慢慢平息下来。而米兰这次却要严重得多。据估算，城里几乎有三分之一的人口死于黑死病，不过这也可能有些夸张。我们可以想像一下当时的情景：街区被瘟疫洗劫一空，空气中弥漫着白色的雾气，一车一车的尸体被运到坟场集体掩埋。牧师在布道坛上歇斯底里地鼓动人民与瘟疫决一死战。人们小心翼翼地查看身上腹股沟是否有肿块，如果发现肿块则表明已被感染，医学上称其为“腹股沟淋巴结炎”。1485年3月16日，地球发生了日全食，当时人们认为这是不祥之兆。列奥纳多透过一大张打满孔的纸观看了这一现象，他还在一份简短的笔记中对这种观赏方法加以描述，取题“在观看日食时如何保护眼睛”。
瘟疫肆虐之时，列奥纳多正忙着绘制《岩间圣母》。没有理由不相信，他就呆在米兰提契诺门附近的德·普雷迪斯作坊里。我们知道列奥纳多的讲究很多，他的手指上常会带有玫瑰水的香味。恶臭的气味、人满为患以及他们携带的病菌令他苦恼不已。他曾说过：“人们就像山羊一样，成群结队，摩肩接踵，走过之处臭气熏天，到处传播瘟疫和死亡。”[222]而《岩间圣母》里却是一派迷人景象，全然没有现实中那一切烦恼。一个凉爽的岩洞与世隔绝，带有某种荒凉的祝福。
就在这个时间，他写下了一种药物的配方，可能是用于对付瘟疫的秘方：
取一些黑麦草的种子
蘸有葡萄蒸馏酒的棉花
某种白色的天仙子
一些起绒草
乌头的种子和根
将上述材料弄干，然后捣成粉末。将粉末与樟脑混合，即成。
瘟疫使大家人心惶惶，考虑到其紧迫性，列奥纳多对“理想城市”的构造和功能开始了思考。这个话题在文艺复兴时期非常流行。阿尔贝蒂和菲拉雷特都曾对其进行过论述，之前伟大的罗马建筑家维特鲁威也曾撰文探讨过。我们可以想像列奥纳多与他博学的朋友多纳托·布拉曼特也对这个问题促膝交谈过。在约作于1487年的笔记和素描上，列奥纳多画了一座通风良好、由几何图形组成的未来城市图，城市里建有广场、凉廊、隧道和人工水道。未来新城共有上下两层，上面一层专供行人使用，美观大方，具有社会功能，类似于现代都市的“行人区”。下面一层是人工水道网，用来运送货物和牲畜，还用来建造商铺和仓库，以及所谓的“普通人”的住所。街道宽大，房子正面的高度有严格的要求，烟囱很高以便将烟尘排在屋顶上方。他建议在公共建筑上建造“螺旋梯”，因为人们常会在方形楼梯的阴暗处随地小便。他脑子里总是想着如何改进公共卫生，这无疑也是为了应对瘟疫的来袭。他还大胆设想过理想的厕所，虽无法与晚一个世纪的约翰·哈林顿爵士发明的抽水马桶相提并论，却也是设施齐全。他说：“厕所里的坐垫应像女修道院里的十字转门那样转到另一边，然后凭借平衡力重回原来的位置。厕所的天花板应打有小孔，以便通风，使里面的人呼吸顺畅。”
还是在这个时期，他又把注意力转向了“人类飞行”这一诱人的想法。他这样写道：
看看拍击空气的翅膀是如何将一只巨大的雄鹰送上空中……再看看大海上空流动的空气是如何使船帆鼓胀，驱动载满重物的船……如果人的身上巧妙地装有足够大的翅膀，那么他也可以克服空气的阻力，最终战胜空气，在空中飞翔。
这一段后面跟着就是他作的一幅降落伞的草图和一段文字描述：“如果人身上披着12臂长（即24英尺）宽、12臂长长的用亚麻布做成的降落伞，那他无论从多高的地方往下跳都会毫发无伤。”这里表明他并非真要考虑人类飞行的可能性，但他为何又想到造降落伞了呢？
列奥纳多金字塔形的降落伞在2000年6月26日这天终于成为现实。一个名叫阿德里安·尼古拉斯的英国跳伞运动员从非洲南部克鲁格国家公园一万英尺高的地方进行试跳。他用的降落伞基本就是按照列奥纳多的规格制成的，只是原来的亚麻布换成了棉质油画布。伞衣绑在松木棒上，总重量接近两百磅，约是现代普通降落伞重量的40倍。尽管降落伞很重，但运动员的降落的过程还是十分顺利。尼古拉斯用五分钟时间下落了七千英尺，这并不算是快速的降落。最后降落阶段他扔掉那个降落伞，改用普通的降落伞，因为列奥纳多设计的降落伞的一大缺点是无法折叠，着陆的时候整张伞很可能会全部压在运动员的身上。尼古拉斯事后说：“降落的时候，我心情舒畅，非常开心。我不禁想说：‘达·芬奇先生，你实现了你的诺言，我万分感激。’”
《岩间圣母》中温馨的荒凉场面、乌托邦式的城市里通风的大街，以及开阔的飞行空间，这是精神上逃离这个瘟疫肆虐的城市的表现。但有的东西你是无法回避的，它们就潜藏在你的体内。这一时期列奥纳多还画过一系列怪异、揭露秘密的寓言式素描，现藏于牛津大学的基督教堂学院。这些素描含有两个主题——“享乐之后就是痛苦的必然性”和“妒忌对美德的攻击”。而这两个主题常会相互重叠。人们会产生一个感觉，这些素描都是在表达同一个观点：体验的基本两重性。每一个积极的事物都带有消极的一面，那不可避免的“另一面”潜伏一处，伺机毁坏。这些素描都画得比较粗糙，似乎都是赶制而成。